Esperanza renovada en el tratamiento de la ELA: Ulefnersen como estrategia precoz para mutaciones FUS

Es una pena que tenga que nombrar en The Lancet como una revista científica altamente prestigiosa; desde los gambones que metieron con la covid-19 y que tanto daño hicieron, su prestigio a mermado considerablemente. De haber sido en Neurology o Nature o NEJM, la cosa sería mucho mejor para un científico cual yo ( se me nota la tendencia, ¿eh?). En cualquier caso, con este artículo periodístico muy reducido, los y las escritoras de tabloides infames se pueden dar una idea de cómo debe escribirse este tipo de temas de salud, y tal vez aprender a saber cómo se hacen sin necesidad de echar mano a la AI (IA en castellano). Sin necesidad de “echar las campanas al vuelo” con tanto buenos (¿¿??) tratamientos infalibles que pregonan.

También escribir que, por un par de años , no me libré de echarme agua helada por la cabeza en pro de los enfermos de ELA.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que afecta principalmente a las motoneuronas. Su progresión es rápida y, en la mayoría de los casos, conduce a la muerte en un plazo de tres a cinco años desde el diagnóstico. Pese a los avances en la comprensión de su fisiopatología, las opciones terapéuticas continúan siendo escasas y poco efectivas. Sin embargo, recientes desarrollos en la medicina de precisión han generado un nuevo horizonte de esperanza, particularmente en las formas monogénicas de la enfermedad. A pesar de que todavía son pocos, el tiempo de la esperanza, supera al de la fe y asemeja a la caridad.

Una de estas formas raras, pero extremadamente agresivas, está asociada a mutaciones en el gen FUS (Fused in Sarcoma), que suelen provocar un inicio precoz de la enfermedad y una progresión fulminante. En este contexto, un equipo de la Universidad de Columbia (EE. UU.), dirigido por el profesor Neil A. Shneider, ha publicado en The Lancet una serie de casos clínicos que evalúa el uso de Ulefnersen, un oligonucleótido antisentido (ASO) diseñado para silenciar la expresión de FUS. El artículo que sigue analiza en profundidad este estudio pionero y sus implicancias clínicas.

ANTECEDENTES Y RACIONAL TERAPÉUTICO

Las mutaciones en el gen FUS alteran su localización subcelular, promoviendo la acumulación citoplasmática de la proteína y la formación de agregados tóxicos en las neuronas. Esta disfunción es particularmente letal para las motoneuronas, y está vinculada a formas juveniles de ELA de curso extremadamente rápido.

Estudios preclínicos habían demostrado que la reducción de los niveles de FUS mediante ASO podía prevenir la formación de agregados y prolongar la supervivencia en modelos animales. En 2022, un caso clínico aislado mostró mejorías significativas tras el uso de un ASO similar, allanando el camino para ensayos más estructurados. Ulefnersen, anteriormente conocido como Jacifusen, fue desarrollado por Ionis Pharmaceuticals en colaboración con el equipo de Columbia. Su mecanismo de acción consiste en inducir la degradación del ARNm de FUS, reduciendo la producción tanto de la forma mutante como de la proteína normal. Dado que las neuronas maduras toleran niveles reducidos de FUS funcional, esta estrategia no-alleloespecífica es considerada segura y eficaz.

DISEÑO DEL ESTUDIO Y METODOLOGÍA

El estudio publicado en The Lancet es una serie de casos clínicos abiertos, sin grupo control, centrado en 12 pacientes ( número de pacientes necesarios, muy aceptable para enfermedades como esta) con ELA asociada a mutaciones en FUS. Los criterios de inclusión incluían confirmación genética de una mutación patogénica y evidencia clínica o electrofisiológica de ELA. La cohorte incluyó casos sintomáticos de inicio juvenil y un caso presintomático.

A todos los participantes se les administró ulefnersen mediante inyecciones intratecales repetidas, siguiendo protocolos personalizados de uso compasivo. El seguimiento clínico incluyó escalas funcionales, electromiografía, pruebas respiratorias y cuantificación de biomarcadores, principalmente neurofilamento ligero (NfL) en suero, como indicador de degeneración neuronal.

RESULTADOS CLÍNICOS Y BIOMARCADORES

Los resultados obtenidos fueron muy prometedores, especialmente en dos pacientes:

Una joven con ELA de inicio precoz tratada desde 2020 experimentó una mejoría funcional sustancial: recobró la capacidad de caminar sin ayuda y respiración espontánea sin soporte mecánico. Ha superado ya el tiempo de supervivencia esperada para su variante genética.

Un varón adulto, portador de mutación FUS pero aún asintomático, comenzó el tratamiento tras alteraciones electromiográficas incipientes. Tras tres años de tratamiento continuo, permanece libre de síntomas y con normalización de los estudios neurofisiológicos.

En términos de biomarcadores, se observó una reducción promedio del 83% en los niveles de NfL, sugiriendo una importante disminución de la actividad degenerativa en el sistema nervioso.

Aunque varios de los pacientes sintomáticos fallecieron, algunos mostraron ralentización de la progresión y supervivencia prolongada en comparación con la historia natural de la enfermedad.

SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

El tratamiento con ulefnersen fue bien tolerado. No se reportaron eventos adversos graves atribuibles a la medicación, y los efectos secundarios menores fueron transitorios y no motivaron interrupciones. La viabilidad de la administración intratecal periódica fue confirmada, con buena aceptabilidad por parte de los pacientes y cuidadores.

DISCUSIÓN: LA IMPORTANCIA DE LA INTERVENCIÓN PRECOZ

Este estudio representa un hito en la terapéutica de la ELA monogénica. Los resultados sugieren que, si se interviene de forma temprana y se elige un objetivo terapéutico adecuado, no solo es posible ralentizar el curso de la enfermedad, sino incluso revertir pérdidas funcionales.

La experiencia de los pacientes tratados en fase preclínica o en etapas iniciales demuestra que existe una "ventana terapéutica" en la cual la degeneración aún no es irreversible. Esta observación tiene implicancias importantes para el manejo de otras formas genéticas de ELA y refuerza la necesidad de detección precoz mediante cribado genético en pacientes con antecedentes familiares o inicio juvenil.

IMPLICANCIAS PARA LA MEDICINA DE PRECISIÓN

Ulefnersen constituye uno de los primeros ejemplos concretos de terapia dirigida en ELA. Su desarrollo marca un cambio de paradigma desde enfoques inespecíficos hacia estrategias personalizadas basadas en la biología molecular de cada paciente.

Este avance también destaca la relevancia del gen FUS como diana terapéutica. La evidencia preclínica y clínica convergen en demostrar que la reducción de FUS evita la toxicidad neuronal sin comprometer funciones esenciales. Aunque el grupo de pacientes con ELA-FUS representa una minoría, los hallazgos tienen valor como modelo para otras variantes genéticas de la enfermedad, como SOD1 o C9orf72.

Además, el éxito de ulefnersen refuerza el papel de los oligonucleótidos antisentido como una plataforma terapéutica viable para enfermedades neurológicas. El precedente de nusinersen en atrofia muscular espinal ya había mostrado el potencial de esta tecnología, y ahora la ELA podría beneficiarse de un enfoque análogo.

LIMITACIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS

Pese a la magnitud de los resultados, deben reconocerse las limitaciones del estudio. Se trató de una serie de casos sin grupo control, con un número reducido de participantes y posible sesgo de selección. La variabilidad en la progresión de la ELA dificulta establecer conclusiones definitivas sobre eficacia.

No obstante, los datos obtenidos justifican plenamente el diseño de ensayos clínicos aleatorizados de fase 3, ya en planificación por Ionis y la Universidad de Columbia. Dichos estudios permitirán validar los hallazgos preliminares, definir mejor los esquemas de dosificación, e identificar subgrupos que se beneficien más del tratamiento.

CONCLUSIONES

El trabajo del equipo de Columbia, liderado por el profesor Neil Shneider, ha abierto una nueva vía terapéutica para la ELA vinculada a mutaciones FUS. Ulefnersen ha demostrado capacidad para reducir la neurodegeneración, mejorar la función motora e incluso prevenir el desarrollo clínico de la enfermedad en un caso presintomático.

Este avance valida la estrategia de terapias génicas dirigidas y subraya la necesidad de intervención precoz. Además, revaloriza el papel de la investigación traslacional en enfermedades huérfanas y de la colaboración academia-industria para acelerar el acceso a tratamientos personalizados.

La esperanza en la comunidad médica está, justificadamente, a rebosar. Por primera vez, se vislumbra la posibilidad de transformar una enfermedad neurodegenerativa letal en una condición tratable mediante una intervención racional, precoz y dirigida.

REFERENCIAS

Son pocas, pero en otro caso, la exposición de todas las que conozco, se saldrían del cometido de esta rabiosa información. Que, vale, debí escribirla cuando la publiqué, pero estoy escribiendo demasiado y lo poco gusta y lo mucho cansa.

• Shneider, N. A., et al. (2025). The Lancet.
• Investigaciones previas sobre ASOs en modelos de ELA-FUS.
• Reportes sobre seguridad y eficacia de oligonucleótidos antisentido.
• Datos de biomarcadores en ELA (NfL).

Este artículo ha sido redactado con fines académicos y de divulgación científica. Pero, la gente debe hacer crecer toda la esperanza ante tan asquerosa enfermedad. Aunque, quizá, es demasiado científico, he considerado oportuno la publicación. La gente que desee saber más, tiene al puñetero Google a su disposición. Aunque yo prefiera otros buscadores mucho más rigurosos. @mundiario