Un estudio genético alberga el misterio de la heredabilidad de la estatura del ser humano

Altura. / Science Daily.
Altura. / Science Daily.

El análisis de 20.000 genomas revela que las variantes genéticas raras pueden ayudar a explicar cómo se hereda dicho rasgo.

Un estudio genético alberga el misterio de la heredabilidad de la estatura del ser humano

Solo necesita mirar a las familias para saber que la altura se hereda y los estudios de gemelos y familias idénticos han confirmado esa sospecha. Alrededor del 80% de la variación en la altura se debe a la genética, sugieren. Pero desde que el genoma humano fue secuenciado hace casi dos décadas, los investigadores han luchado para identificar completamente los factores genéticos responsables.

Los estudios que buscan los genes que gobiernan la altura han identificado cientos de variantes genéticas comunes relacionadas con el rasgo, pero los hallazgos también plantearon una duda: cada variante tuvo un pequeño efecto en la altura que en conjunto no equivalía a la contribución genética predicha por los estudios familiares. Este fenómeno, que ocurre con muchos otros rasgos y enfermedades, fue denominado falta de heredabilidad e incluso había llevado a algunos investigadores a especular que hay algo fundamentalmente erróneo en nuestra comprensión de la genética.

Ahora, un estudio sugiere que la mayor parte de la heredabilidad faltante para la estatura y el índice de masa corporal (IMC) se puede encontrar, como sospecharon algunos investigadores, en variantes genéticas más raras que habían permanecido sin descubrir hasta ahora.

"Es un artículo tranquilizador porque sugiere que no hay algo terriblemente mal con la genética", dice Tim Spector, un epidemiólogo genético en el King’s College de Londres. "Es solo que resolverlo es más complejo de lo que pensábamos".

Recorriendo el genoma

Para buscar los factores genéticos que subyacen a las enfermedades y rasgos, los genetistas recurren a mega búsquedas conocidas como estudios de asociación de genoma completo (GWAS). Estos rastrean los genomas de, típicamente, decenas de miles de personas, o, cada vez más, más de un millón, en busca de cambios de una sola letra, o SNP, en genes que aparecen comúnmente en individuos con una enfermedad particular o que podrían explicar un rasgo común como la altura.

Pero los GWAS tienen limitaciones. Debido a que la secuenciación de los genomas completos de miles de personas es costosa, los propios GWAS analizan solo un conjunto de SNPs seleccionados estratégicamente, tal vez 500.000, en el genoma de cada persona. Es solo una instantánea de los aproximadamente seis mil millones de nucleótidos, los bloques de construcción del ADN, unidos en nuestro genoma. A su vez, estas 500.000 variantes comunes se habrían encontrado al secuenciar los genomas de unos pocos cientos de personas, dice Timothy Frayling, un genetista humano en la Universidad de Exeter, Reino Unido.

Un equipo liderado por Peter Visscher en el Queensland Brain Institute en Brisbane, Australia, decidió investigar si los SNP más raros que los analizados en GWAS podrían explicar la heredabilidad faltante de la altura y el IMC. Pasaron a la secuenciación del genoma completo, realizando una lectura completa de los 6 mil millones de bases, de 21.620 personas.

Se basaron en el principio simple pero poderoso de que todas las personas están relacionadas en cierta medida, aunque de forma distante, y que el ADN se puede usar para calcular los grados de relación. Luego, la información sobre la altura de las personas y el IMC podría combinarse para identificar SNP comunes y raros que podrían contribuir a estos rasgos.

Digamos, por ejemplo, que un par de primos terceros está más cerca en altura que un par de primos segundos en una familia diferente: eso es una indicación de que la altura de los primos terceros es mayoritariamente genética. Utilizaron toda la información genética, lo que te permite averiguar qué parte de la relación se debió a cosas más raras, así como a cosas comunes", explica Frayling.

Como resultado, los investigadores capturaron las diferencias genéticas que ocurren en solo 1 de cada 500 personas, o incluso en 1 de cada 5.000 y, al usar información sobre variantes comunes y raras, los investigadores llegaron a aproximadamente las mismas estimaciones de heredabilidad que las indicadas por los estudios de gemelos. Para la altura, Visscher y sus colegas estiman una heredabilidad del 79% y para el IMC del 40%. Esto significa que si toma un grupo grande de personas, el 79% de las diferencias de altura se debe a los genes en lugar de a factores ambientales, como la nutrición.

Procesos complejos

Los investigadores también sugieren cómo las variantes no descubiertas anteriormente podrían estar contribuyendo a los rasgos físicos. Tentativamente, encontraron que estas raras variantes estaban ligeramente enriquecidas en las regiones codificantes de proteínas del genoma, y ​​que tenían una mayor probabilidad de ser perjudiciales para estas regiones, señala Terence Capellini, un biólogo evolutivo de la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts. Esto indica que las variantes raras pueden influir en parte en la altura al afectar las regiones codificantes de proteínas en lugar del resto del genoma, la gran mayoría de las cuales no incluye instrucciones para producir proteínas, pero puede influir en su expresión.

La rareza de las variantes también sugiere que la selección natural podría eliminarlas, quizás porque son dañinas de alguna manera.

La complejidad de la heredabilidad significa que comprender las raíces de muchas enfermedades comunes, necesarias para que los investigadores desarrollen terapias efectivas contra ellas, llevará mucho más tiempo y dinero, y podría implicar la secuenciación de cientos de miles o incluso millones de genomas completos para identificar las variantes raras que explican una parte sustancial de los componentes genéticos de las enfermedades.

El estudio revela solo la cantidad total de variantes raras que contribuyen a estos rasgos comunes, no cuáles son importantes, dice Spector. "La siguiente etapa es ir a averiguar cuál de estas variantes raras son importantes para los rasgos o enfermedades para las que desea obtener un medicamento".   @mundiario

 

 

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