El recién aprobado Aduhelm no es una cura para la enfermedad de Alzheimer
Esta semana hemos conocido que la FDA (la Administración de Medicamentos y Alimentos del Gobierno de los Estados Unidos) aprobaba bajo la vía de “aprobación acelerada” el fármaco aducanumab, conocido por el nombre comercial Aduhelm, fabricado por Biogen de Cambridge, Massachusetts (EE UU), destinado a tratar la enfermedad de Alzheimer.
Lo primero que se debe destacar es que este tratamiento no es una cura para la enfermedad de Alzheimer, algo que han dejado muy claro desde la Sociedad Española de Neurología en un comunicado emitido por el Grupo de Estudio de la Neurología de la Conducta y Demencias firmado por los doctores Juan Fortea Ormaechea, Raquel Sánchez del Valle, Pascual Sánchez-Juan y Ángel Martín Montes. “El primer mensaje (respecto a esta aprobación) debe ser de cautela y responsabilidad para gestionar las expectativas de las familias. El tratamiento no es una cura para la enfermedad y no está todavía aprobado en nuestro país”, indican los doctores.
Efectivamente, Aduhelm recibió la designación Fast Track por parte de la FDA en EE UU buscando así acelerar el desarrollo de medicamentos destinados a tratar afecciones graves, siempre que dichos medicamentos mostrasen evidencias iniciales en cuanto a sus beneficios clínicos. El problema en este caso concreto de aprobación acelerada es que el programa clínico de aducanumab dificulta la evaluación objetiva de la eficacia clínica del fármaco. ¿Por qué? Los dos ensayos paralelos realizados de Fase 3, denominados estudios 301 y 302, y en los que se basa la aprobación del fármaco por parte de la FDA, discreparon en sus resultados. Si la aprobación de la FDA requiere de dos ensayos clínicos confirmatorios independientes, en este caso, no se cumplió dicho protocolo. “Los estudios 301 y 302 mostraron resultados discrepantes y, cuando se tomaron en conjunto, no mostraron pruebas convincentes de eficacia en los criterios de valoración clínicos. Durante la reunión del comité asesor, la FDA pidió a los miembros del comité que solo consideraran el estudio 302. Muchos miembros del comité consideraron que esto era inapropiado y estoy totalmente de acuerdo”, escribe el Dr. Daniel Gillen, quien ha participado en múltiples paneles asesores de la FDA que son fundamentales para decidir qué medicamentos se aprueban y cuáles no. De hecho, el Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico (Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committe) no estuvo de acuerdo en considerar el beneficio clínico de un ensayo exitosos como prueba principal para respaldar la aprobación del fármaco por 10 votos en contra y 1 incierto.
“Cuanto menos es una aprobación atípica y completamente irregular a las hechas por la FDA previamente”, comenta a MUNDIARIO el Dr. David A. Pérez, presidente de la Asociación Madrileña de Neurología y Jefe del Servicio de Neurología del Hospital Universitario 12 de Octubre.
El riguroso proceso de aprobación de un medicamento es lento y razonable. “Nuestro trabajo es demostrar evidencia convincente de eficacia con perfiles de seguridad aceptables para terapias aprobadas. Si no lo hacemos, es posible que estemos tratando a pacientes con terapias ineficaces o potencialmente dañinas”, sentencia el Dr. Daniel Gillen en su contundente artículo en UCI Mind, el Instituto de Discapacidades de la Memoria y Trastornos Neurológicos de California.
La Dra. Patrizia Cavazzoni, Directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentes de la FDA, quita hierro al asunto: “Ha habido un considerable debate público sobre si se debería aprobar Aduhlem. Como suele ocurrir cuando se trata de interpretar datos científicos, la comunidad de expertos ha ofrecido perspectivas diferentes”. Pero el Dr. David A. Pérez comenta a MUNDIARIO: “En el análisis de resultados hay que emplear toda la evidencia disponible ya que si se hace una selección arbitraria se entraría en un sesgo de selección quedándose solo con lo positivo”.
Para qué y quién sirve el fármaco aducanumab
Bajo su nombre comercial, Aduhelm se trata de un anticuerpo monoclonal humano dirigido a tratar una posible causa de la enfermedad neurodegenerativa, en lugar de solo los síntomas. En concreto reducir la placa beta amiloide. En una persona con la enfermedad de Alzheimer las proteínas llamadas beta-amiloide y tau se vuelven tóxicas para el cerebro. La proteína tau anómala se acumula y con el tiempo forma ovillos dentro de las neuronas. Por su parte, las beta-amiloides se agrupan en placas que se acumulan lentamente entre las neuronas. A medida que el nivel de amiloides alcanza un punto crítico, hay una propagación rápida de tau por todo el cerebro.
Neuronas. / Revista médica
La hipótesis de que el camino para tratar el Alzheimer sea reducir la presencia de placa beta amiloide es “ya conocida y empleada en numerosos ensayos con estrategias bastante similares, pero ninguno de ellos con éxito”, explica a MUNDIARIO el Dr. David A. Pérez, Jefe del Servicio de Neurología del Hospital Universitario 12 de Octubre. “En este momento gran parte de la comunidad científica tiene serias dudas sobre la hipótesis amiloide como un camino para encontrar un tratamiento realmente efectivo para el Alzheimer”, añade. Una opinión avalada por el contundente editorial de la prestigiosa revista Nature que indica que "la FDA se basó en una medida alternativa de actividad (para aprobar el fármaco), lo que sienta un precedente peligroso [...] y aunque hasta ahora todos los fármacos de este tipo no han logrado mejorar la cognición, persisten las dudas sobre si el β-amiloide era el fármaco diana correcto, así como si los investigadores estaban probando los candidatos terapéuticos óptimos, las dosis correctas o los pacientes adecuados".
Sin embargo, hay otros dos fármacos de características muy similares a aducanumab de las farmacéuticas Roche (gantenerumab) y Eisai (lecanemab) en estudios de fase 3 en los que participan varios centros españoles y que se completarán a finales del 2023 y 2024.
CEO de Biogen, Michel Vounatsos. / Biogen
El CEO del laboratorio autor del diseño de este fármaco, Biogen, Michel Vounatsos, expresa que “la aprobación de Aduhelm representa un punto de inflexión crucial en la batalla colectiva contra la enfermedad de Alzheimer al abordar una patología definitoria de la enfermedad”.
Vounatsos también explica que Aduhelm es un tratamiento estudiado en la etapa temprana de la enfermedad, es decir, no sería útil para aquellos enfermos de largo recorrido. De ahí que desde Alzheimer Europe hagan un llamado a continuar la investigación sobre otras opciones de tratamiento, incluido el tratamiento sintomático para personas en etapas más avanzadas y enfoques preventivos a lo largo de la vida.
El estudio y los efectos secundarios
La eficacia de dicho fármaco se evaluó en tres estudios separados que representan un total de 3.482 pacientes. Los estudios consistieron en estudios de rango de dosis doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los pacientes que recibieron el tratamiento tuvieron una reducción significativa de la placa beta amiloide dependiente de la dosis y el tiempo, mientras que los pacientes del grupo de control de los estudios no tuvieron reducción de la placa beta amiloide.
Los datos también mostraron que aducanumab también tiene efectos secundarios relevantes. Alrededor del 40% de los pacientes tratados en los dos ensayos de fase III desarrollaron inflamación cerebral. La mayoría de estos pacientes no sufren ningún síntoma relacionado con la hinchazón, pero necesitan exploraciones cerebrales periódicas para evitar complicaciones peligrosas. Entre los efectos secundarios más comunes observados en estos estudios están ARIA (hinchazón temporal en áreas del cerebro), dolor de cabeza, caídas, diarrea, confusión, delirio, estado mental alterado, desorientació e hipersensibilidad que inlcuye angioedema y urticaria.
Cuáles son los siguientes pasos
La aprobación acelerada del fármaco por parte de la FDA conlleva que la farmacéutica Biogen está obligada a realizar estudios posteriores a dicha aprobación – ensayos confirmatorios en Fase 4 - para verificar el beneficio clínico. Si dicho beneficio no se verifica, la FDA puede retirar el medicamento del mercado. No sería la primera vez. En 2010 la FDA aprobó bajo esta misma técnica el fármaco Makena comercializado con las bondades de reducir las comorbilidades y la mortalidad asociadas con el parto prematuro. Nueve años después, mientras el fármaco se administraba, se estudiaron los resultados de los ensayos en Fase 4 los cuales no probaron su beneficio clínico. En 2020 se retiró la aprobación del fármaco. Se desconoce si hubo efectos negativos en aquellos pacientes que recibieron dicho medicamento durante los diez años que estuvo en el mercado.
Desde la Sociedad Española de Neurología (SEN) ponen el foco en la importancia de estos ensayos a posteriori de la aprobación, sobre todo porque “Biogen decidió no completar los estudios, tal como los había planificado (durante la fase previa a la aprobación del fármaco por la FDA).”
“Los datos disponibles nos indican que este fármaco a dosis altas tarda varios meses en eliminar las placas de amiloide del cerebro de los pacientes que se han acumulado durante años, o incluso décadas. Parecería que sólo cuando se consigue una reducción radical de la carga de amiloide de forma mantenida y en fases iniciales de la enfermedad se podría empezar a apreciar el beneficio clínico de los pacientes. Ello nos indica que son necesarios estudios largos para poder evaluar la eficacia de estos fármacos”, explican desde el Grupo de Estudio de la Neurología de la Conducta y Demencias de la SEN los doctores Juan Fortea Ormaechea, Raquel Sánchez del Valle, Pascual Sánchez-Juan y Ángel Martín Montes.
Desde Biogen, y en boca de su director general, se han comprometido a llevar a cabo un ensayo de confirmación para verificar el beneficio clínico de Aduhelm. Por otro lado, están obligados a ello.
En este punto, Alzheimer Europe, la organización que agrupa a las asociaciones nacionales de Alzheimer y actualmente cuenta con 37 organizaciones miembros en 33 países europeos, destaca “la necesidad de comunicar claramente qué pacientes serán elegibles para el tratamiento, ya que el tratamiento se limitará a pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia leve. Además, los pacientes deberán tener la presencia de amiloide confirmada en su cerebro, lo que requerirá una punción lumbar o una exploración cerebral antes de iniciar el tratamiento. Las resonancias magnéticas regulares pueden ser apropiadas para monitorear los posibles efectos secundarios. Por lo tanto, la elegibilidad, los riesgos, los beneficios y los costos del tratamiento deben discutirse en términos realistas”.
El coste es precisamente algo que también se ha discutido estos días porque el tratamiento sale al mercado estadounidense con un precio de 56.000 dólares al año (unos 46.000 €). Michel Vounatsos lo considera un precio “justo” en declaraciones hechas la CNBC y alega que la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia cuestan a los EE UU más de $ 600 mil millones al año y a los pacientes $ 500,000 por año.
Para el Dr. David A. Pérez “el precio tendría que venir asociado al valor que genera el fármaco. Si un fármaco no es eficaz o hay dudas, incluso gratuito no generaría ningún valor. El problema es que el debate aquí está en si el fármaco es eficaz o no... En todo caso, si fuera eficaz, con ese precio los sistemas públicos tendrían enormes dificultades para financiarlos”.
Un sistema público, el español, que no está preparado para el reto que supone enfrentarse al Alzheimer, una enfermedad que afecta a 1.200.000 personas en España (en EE UU a más de 5 millones y en el conjunto global del planeta las estimaciones sugieren que 35 millones de personas padecen esta forma de demencia) y con tendencia de crecimiento por el envejecimiento de la población. “Independientemente de la aprobación de aducanumab por la FDA (y eventualmente la EMA), se han de producir cambios profundos en la atención a las personas con Alzheimer en nuestro país, porque el Alzheimer es ya la verdadera epidemia estructural del siglo XXI. Nuestros pacientes se han de poder beneficiar de una asistencia neurológica de calidad en todo el territorio. Además, cualquier terapia modificadora de la enfermedad precisará de un diagnóstico precoz de certeza con apoyo de biomarcadores y para ello necesitamos más neurólogos expertos en demencia integrados en unidades multidisciplinares (con expertos en neuropsicología, enfermeras de práctica avanzada, trabajadores sociales sanitarios, etc.) con acceso a tecnología y hospitales de día. Nuestro sistema sanitario no está, en modo alguno, preparado para el reto”, alerta desde la Sociedad Española de Neurología (SEN).
La alegría inicial a nivel mundial parece apagarse ante las múltiples dudas y cierta opacidad en los ensayos clínicos. Aunque algo sí es claro: la investigación avanza y más pronto que tarde se verá la luz entre las tinieblas que supone la enfermedad de Alzheimer. @opinionadas en @mundiario
