Descubren una nueva forma de protegerse contra el daño por radiación de alta dosis

La radioterapia intensiva puede ser tóxica en el 60 por ciento de los pacientes con tumores ubicados en la cavidad gastrointestinal. Los aumentos en los niveles de la proteína URI protegen a los ratones contra el síndrome gastrointestinal inducido por radiación ionizante de dosis altas y mejoran la regeneración intestinal y la supervivencia del ratón en el 100 por ciento de los casos. Este hallazgo podría ser útil para mitigar los efectos secundarios de otras fuentes de radiación intensiva, como los accidentes nucleares, la guerra nuclear o la exposición a la radiación cósmica durante las exploraciones espaciales.

La radioterapia, un tratamiento común para el cáncer, es una de las formas más efectivas de destruir las células cancerosas y reducir los tumores. Alrededor del 50% de los pacientes con tumores localizados en la cavidad gastrointestinal (hígado, páncreas, colon, próstata, etc.) reciben este tipo de tratamiento, que ha aumentado las tasas de supervivencia del cáncer en las últimas décadas. Sin embargo, la radioterapia intensiva no solo daña las células tumorales, sino también las células intestinales sanas, lo que provoca toxicidad en el 60% de los pacientes tratados.

Mientras que la reversión de esta toxicidad se observa una vez finalizada la radioterapia, el 10% de los pacientes tratados desarrollan un síndrome gastrointestinal, una enfermedad caracterizada por la muerte de las células intestinales que provoca la destrucción de todo el intestino y la muerte del paciente.

El daño de las células intestinales sanas es la principal desventaja de la radioterapia que conduce a la interrupción y el fracaso de un tratamiento eficaz contra el cáncer, lo que podría causar una rápida recurrencia del tumor. Ahora, un descubrimiento publicado en Science por científicos del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigación del Cáncer (CNIO) podría ser útil para proteger las células intestinales sanas del daño de la radiación. Las consecuencias de sus hallazgos en ratones podrían cambiar radicalmente la forma en que los humanos manejan la exposición a altos niveles de radiación; Tanto para la investigación y el tratamiento del cáncer como para otras áreas como las exploraciones espaciales, la guerra nuclear o los accidentes nucleares.

El trabajo del grupo se centra en la URI, una proteína cuyas funciones aún no se han comprendido completamente. Sin embargo, estudios previos del grupo han encontrado que los niveles anormales de expresión de esta proteína en ciertos órganos pueden causar cáncer. El estudio ahora publicado en Science muestra que los niveles altos de proteína URI protegen a los ratones del daño intestinal inducido por radiación, mientras que niveles bajos o no detectables de la proteína pueden conducir al síndrome gastrointestinal y la muerte.

"Las funciones precisas de la URI aún no se han identificado", dice Nabil Djouder, Jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO y líder del estudio. "Al igual que el pH o la temperatura, que el organismo necesita mantener dentro de un cierto rango, los niveles de URI también deben mantenerse dentro de una ventana muy estrecha para regular el funcionamiento adecuado de otras proteínas. Cuando los niveles de URI son más altos o más bajos que lo óptimo, pueden promover o proteger contra el desarrollo de tumores así como otras enfermedades, según el contexto".

Djouder, quien ha estado estudiando la URI durante mucho tiempo, desarrolló los primeros modelos genéticos de ratones para estudiar las funciones de esta proteína en los mamíferos. Su equipo había observado que los altos niveles de URI protegen a las células intestinales del daño del ADN cuando se cultivan en cultivo. Por lo tanto, Djouder y la estudiante de doctorado Almudena Chaves-Pérez sugirieron que deberían estudiar si la función protectora de la URI también era efectiva in vivo y si era capaz de mitigar los efectos de las irradiaciones de dosis altas y, por lo tanto, el síndrome gastrointestinal. Para abordar estos problemas, se desarrollaron tres modelos genéticos de ratón.

Fueron los primeros modelos de ratones genéticos experimentales diseñados para estudiar específicamente el papel de la URI y los efectos de la radiación en el intestino. Uno de ellos sirvió como modelo de control para identificar dónde se expresaba exactamente la URI en el intestino; otro modelo de ratón tenía niveles altos de la proteína expresada en el intestino, y en el tercero, el gen se había eliminado para disminuir los niveles de URI en el epitelio intestinal.

Los ratones de control mostraron que la URI se expresa en una población de células madre latente específica ubicada en las criptas intestinales (llamadas criptas de Lieberkühn). URI protege a estas células de la alta dosis de toxicidad inducida por radiación. "Encontramos que, cuando finaliza el tratamiento de radiación, estas son las células que regeneran el tejido dañado", dice Chaves-Pérez, primer autor del artículo. "Recientemente ha habido mucho debate sobre qué población de células madre está a cargo de hacer este trabajo", agrega.

Después de ser sometidos a altas dosis de radiación, el 100% de los ratones diseñados para expresar altos niveles de URI en el intestino sobrevivieron al síndrome gastrointestinal, mientras que en condiciones normales, hasta el 70% de ellos mueren. Por el contrario, todos los ratones en los que se había eliminado el gen murieron por un síndrome gastrointestinal.

Chaves-Pérez explica estos resultados: "Lo que distingue a esta población específica de células madre es que, en condiciones normales (cuando expresan URI), estas células están inactivas, es decir, no proliferan. Por lo tanto, no están expuestas a daños por radiación, que solo afecta a las células en proliferación. Sin embargo, cuando la URI no está presente en estas células madre, el oncogén bien conocido c-MYC se sobreexpresa, lo que conduce a la proliferación celular y aumenta la susceptibilidad de estas células al daño por radiación, el intestino no se repara a sí mismo, y posteriormente, el ratón muere".

Aunque sus hallazgos tienen que ser confirmados por estudios adicionales, Djouder cree que los inhibidores de c-MYC podrían ser útiles para mitigar el síndrome gastrointestinal inducido por radiación en los pacientes. "Nuestro trabajo abre nuevas vías para tratar y prevenir el síndrome gastrointestinal mediante la inhibición o eliminación de c-MYC. Dichos inhibidores reducirán los efectos secundarios letales de la radioterapia de altas dosis, permitiendo que los aumentos de dosis de radiación traten eficazmente el cáncer y protejan a los pacientes del síndrome gastrointestinal. explica Djouder. "Además de la protección contra los efectos secundarios letales de la radiación, los inhibidores de c-MYC se usan en el tratamiento del cáncer, lo que significa que pueden tener doble eficacia", agrega.

Ahora, sería interesante saber si otros órganos con capacidades regenerativas, como la piel, tienen una cierta población de células madre con altos niveles de URI. Djouder y su equipo están actualmente investigando este tema.

Djouder cree que, aparte de su importancia en el campo del cáncer, "este hallazgo podría tener implicaciones significativas para la protección de altas dosis de radiación, como en el caso de accidentes nucleares, guerra nuclear o exposición a la radiación cósmica durante exploraciones espaciales largas".

El estudio fue apoyado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España, cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, la Fundación "la Caixa" y el Instituto Nacional de Salud Carlos III.  @mundiario