Una química alternativa podría explicar las diversas patologías asociadas al Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer, la causa más común de demencia entre los ancianos, se caracteriza por placas y enredos en el cerebro, con la mayoría de los esfuerzos para encontrar una cura centrada en estas estructuras anormales, pero un equipo de investigación ha identificado una química alternativa que podría explicar las diversas patologías asociadas con la enfermedad.

Hasta ahora, las placas y los enredos han sido el foco de atención en esta enfermedad progresiva que actualmente afecta a más de 5.5 millones de personas en los Estados Unidos. Las placas, depósitos de un fragmento de proteína llamado beta-amiloide, parecen grupos en los espacios entre las neuronas. Los enredos, fibras retorcidas de tau, otra proteína, parecen haces de fibras que se acumulan dentro de las células.

"La teoría dominante basada en la acumulación de beta-amiloide ha existido durante décadas, y se han intentado docenas de ensayos clínicos basados ​​en esa teoría, pero todos han fallado", dijo Ryan R. Julian, profesor de química que dirigió el equipo de investigación. "Además de las placas, el almacenamiento lisosómico se observa en los cerebros de las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer. Las neuronas, células frágiles que no sufren división celular, son susceptibles a problemas lisosómicos, específicamente, el almacenamiento lisosómico, que informamos es una causa probable de la enfermedad de Alzheimer".

Los resultados del estudio aparecen en ACS Central Science, una revista de la American Chemical Society.

Un orgánulo dentro de la célula, el lisosoma sirve como basurero de la célula. Las proteínas y los lípidos viejos se envían al lisosoma para que se descompongan en sus bloques de construcción, que luego se envían de vuelta a la célula para formar nuevas proteínas y lípidos. Para mantener la funcionalidad, la síntesis de proteínas está equilibrada por la degradación de las proteínas.

Sin embargo, el lisosoma tiene una debilidad: si lo que ingresa no se descompone en pedazos pequeños, entonces esos pedazos tampoco pueden salir del lisosoma. La célula decide que el lisosoma no funciona y lo "almacena", lo que significa que la célula empuja el lisosoma hacia un lado y procede a crear uno nuevo. Si el nuevo lisosoma también falla, el proceso se repite, lo que resulta en el almacenamiento del lisosoma.

"Los cerebros de las personas que tienen trastorno de almacenamiento lisosómico, otra enfermedad bien estudiada, y los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer son similares en términos de almacenamiento lisosómico", dijo Julian. "Pero los síntomas del trastorno de almacenamiento lisosómico aparecen unas pocas semanas después del nacimiento y con frecuencia son fatales dentro de un par de años. La enfermedad de Alzheimer ocurre mucho más tarde en la vida, por lo tanto, los plazos son muy diferentes".

El equipo colaborativo de investigadores de Julian en el Departamento de Química y la División de Ciencias Biomédicas de UC Riverside postula que las proteínas de larga vida pueden sufrir modificaciones espontáneas que pueden hacer que los lisosomas no puedan digerirlas.

"Las proteínas de larga duración se vuelven más problemáticas a medida que envejecemos y podrían explicar el almacenamiento lisosómico observado en el Alzheimer, una enfermedad relacionada con la edad", dijo Julian. "Si estamos en lo cierto, se abrirían nuevas vías para el tratamiento y la prevención de esta enfermedad".

Julian también explicó que los cambios ocurren en la estructura fundamental de los aminoácidos que componen las proteínas y es el equivalente a cambiar la disposición de los aminoácidos, con los aminoácidos adquiriendo espontáneamente las imágenes especulares de sus estructuras originales.

"Las enzimas que normalmente descomponen la proteína no pueden hacerlo porque no pueden adherirse a la proteína", agregó Julian. "Es como tratar de colocar un guante zurdo en la mano derecha. Mostramos en nuestro artículo que esta modificación estructural puede ocurrir en beta-amiloide y tau, proteínas relevantes para la enfermedad de Alzheimer. Estas proteínas se someten a esta química que es casi invisible, lo que puede explicar por qué los investigadores no le han prestado atención".

Julian explicó que estos cambios espontáneos en la estructura de la proteína son una función del tiempo, que tienen lugar si la proteína permanece demasiado tiempo.

"Se sabe desde hace tiempo que estas modificaciones ocurren en proteínas de larga vida, pero nadie ha analizado si estas modificaciones podrían evitar que los lisosomas puedan descomponer las proteínas", dijo. "Una forma de prevenir esto sería reciclar las proteínas para que no se queden sentadas el tiempo suficiente para pasar por estas modificaciones químicas. Actualmente, no hay medicamentos disponibles para estimular este reciclaje, un proceso llamado autofagia, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer".

La investigación se realizó en el laboratorio sobre células vivas proporcionado por Byron D. Ford, profesor de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina. Los hallazgos podrían tener implicaciones para otras enfermedades relacionadas con la edad, como la degeneración macular y las enfermedades cardíacas relacionadas con la patología lisosómica.   @mundiario