Científicos españoles resucitan proteínas de hace millones de años para combatir enfermedades

Un grupo de investigación internacional, encabezado por científicos españoles, han reconstruido por primera vez a los ancestros del sistema CRISPR/Cas de tijeras genéticas. El estudio ha conseguido recrear proteínas de hace 2.600 millones de años, que son capaces de editar satisfactoriamente los genes de cualquier organismo e incluso pueden llegar a ser más versátiles que las versiones actuales, algo que podría suponer un futuro de “aplicaciones revolucionarias” en la edición del ADN y el tratamiento de las enfermedades.

El hallazgo ha sido acreditado en la revista especializada Nature Microbiology, que explica que los investigadores de la Universidad de Alicante, Ikerbasque de CIC nanoGUNE, el CSIC, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y otras instituciones estatales e internacionales; unieron fuerzas para recrear enzimas Cas9, las moléculas que funcionan como tijeras capaces de cortar el ADN de cualquier ser vivo y sirven de base para el sistema CRISPR.

El CRISPR es el sistema inmunitario, a través de las secuencia repetitiva, que usan los organismos procariotas como las bacterias y las arqueas. Este mecanismo les permite defenderse de los virus que los hayan infectado, y para ello cortan un fragmento del material genético de su atacante y lo guardan en sus propios genes para inactivarlos, recordarlo y reconocerlo en aras de protegerse. Si el virus reaparece, CRISPR lo identifica y Cas9 lo mata cortando su genoma.

Desde que esta técnica se ideó en 2012, pese a que la existencia de este sistema es incluso más antigua que el propio ser humano y su origen es desconocido, ha revolucionado el campo de la biomedicina pues permite reescribir el libro de instrucciones de cualquier organismo. Ahora está siendo usado en la investigación para tratar enfermedades, pero dado que la mayoría de los laboratorios usan el sistema que procede del Streptococcus pyogenes, una bacteria que produce otitis y laringitis, de la cual muchas personas tienen anticuerpos. En estos casos no se podría usar al paciente para una terapia génica, porque el sistema inmunitario los reconocería y atacaría.

El viaje en el tiempo

Por eso, desde hace años científicos de todo el mundo buscan microbios en los hielos de Groenlandia, en el inclemente desierto de Atacama, en las fosas más profundas del océano, en ambientes hostiles y en los lugares más recónditos del planeta, en busca de proteínas de nuevas bacterias que no tengan relación con los seres humanos, a partir de los cuales se podrán construir alternativas de CRISPR para que el propio sistema inmune no lo rechace.

Pero los investigadores de este estudio han decidido que, en lugar de buscar por todo el espacio, la respuesta estaba resguardada en el tiempo. Para ello, algunos de los mayores expertos de la materia en España han recurrido a una técnica que permite revivir las bacterias del pasado, a través de la reconstrucción de secuencias ancestrales. Los científicos han viajado en el tiempo, usando potentes ordenadores que comparan los genomas de los organismos actuales y van deduciendo cómo sería el genoma completo de sus ancestros comunes.

Gracias a estas técnicas bioinformáticas, los investigadores han conseguido recuperar proteínas Cas en microbios extintos, siendo los más primitivos los organismos de hace 2.600 millones de años atrás, en la época de los dinosaurios. Pero no solo se han conseguido recrear estas, sino que se han hecho varias paradas intermedias rescatando proteínas de seres que estuvieron vivos hace 1.000 millones de años, 200 millones, 137 millones y 37 millones de años.

De esta manera, los investigadores han creado nuevas tijeras CRISPR usando estas proteínas ancestrales y que se han inyectado en células para conocer sus efectos. Pese a las cualidades primigenias de las moléculas, todas cumplieron su función de tijeras de ADN. “Sorprendentemente, siguen funcionando como herramientas de edición genética. Las usamos sobre dos genes que cuando están mutados causan albinismo y comprobamos que funcionan”, explica el genetista Lluís Montoliu, vicedirector del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC.

Las proteínas primitivas son más “versátiles”

El grupo de Nanobiotecnología de nanoGUNE, liderado por Raúl Pérez-Jiménez, lleva años estudiando la evolución de las proteínas desde la antigüedad hasta nuestros días. De hecho, los investigadores han podido dar constancia en el laboratorio que la proteína más antigua de todas solo podía cortar cadenas de ADN simple, las más primitivas. Pero el resto, entre más recientes, podían cortar el material genético humano que se compone por cadenas dobles de manera más eficaz.

“Esta investigación supone un extraordinario avance en el conocimiento sobre el origen y evolución de los sistemas CRISPR Cas. En cómo la presión selectiva de los virus ha ido puliendo a lo largo de miles de millones de años una maquinaria rudimentaria, poco selectiva en sus inicios, hasta convertirla en un sofisticado mecanismo de defensa capaz de distinguir con gran precisión el material genético de invasores indeseados que debe destruir, de su propio ADN que debe preservar”, alega el investigador de la Universidad de Alicante y descubridor de la técnica CRISPR/Cas, Francis Mojica.

Pérez-Jiménez destaca que el hecho de que las proteínas más primitivas eran más generalistas a la hora de cortar podría contar como una ventaja, pues “ciertas restricciones desaparecen”, lo que les otorga “mayor versatilidad”. Por esto tienen la posibilidad de cortar cosas que los CRISPR actuales no, como cortar cadenas dobles, simples o ARN. “Son como una navaja suiza. Tienen tijeras, sacacorchos, aguja, destornillador. Probablemente no sean las mejores herramientas de su clase, pero las tienen todas”, indica Pérez-Jiménez. @mundiario