Nuevas causas de autismo fueron encontradas en el “ADN basura”

ADN. / youtube.com
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La condición de desarrollo neurológico puede ser el resultado de mutaciones en las regiones no codificantes del genoma humano, según muestra una investigación.

Nuevas causas de autismo fueron encontradas en el “ADN basura”

Aprovechando las técnicas de inteligencia artificial, los investigadores han demostrado que las mutaciones en el llamado ADN "basura" pueden causar autismo. El estudio es el primero en vincular funcionalmente estas mutaciones con la condición de desarrollo neurológico y la primera demostración clara de mutaciones no codificadas y no hereditarias que causan cualquier enfermedad o trastorno humano complejo.

La investigación fue dirigida por Olga Troyanskaya en colaboración con Robert Darnell. Troyanskaya es subdirector de genómica en el Centro de Biología Computacional (CCB) del Instituto Flatiron en la ciudad de Nueva York y profesor de ciencias de la computación en la Universidad de Princeton. Darnell es el profesor de biología del cáncer Robert y Harriet Heilbrunn de la Universidad Rockefeller e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes.

Su equipo utilizó el aprendizaje automático para analizar los genomas completos de 1.790 personas con autismo y sus padres y hermanos no afectados. Estas personas no tenían antecedentes familiares de autismo, lo que significa que la causa genética de su afección probablemente fue mutaciones espontáneas en lugar de mutaciones hereditarias.

El análisis predijo las ramificaciones de mutaciones genéticas en partes del genoma que no codifican proteínas, regiones a menudo mal caracterizadas como ADN "basura". El número de casos de autismo vinculados a las mutaciones no codificantes fue comparable al número de casos vinculados a mutaciones codificantes de proteínas que deshabilitan la función del gen.

Las implicaciones del trabajo se extienden más allá del autismo, dice Troyanskaya. "Esta es la primera demostración clara de mutaciones no hereditarias y no codificantes que causan enfermedades o trastornos humanos complejos".

Los científicos pueden aplicar las mismas técnicas utilizadas en el nuevo estudio para explorar el papel que desempeñan las mutaciones no codificantes en enfermedades como el cáncer y las enfermedades cardíacas, dice el coautor del estudio Jian Zhou de CCB y Princeton. "Esto permite una nueva perspectiva sobre la causa no solo del autismo, sino de muchas enfermedades humanas".

Solo del 1 al 2 por ciento del genoma humano está formado por genes que codifican los planos para producir proteínas. Esas proteínas realizan tareas en todo el cuerpo, como la regulación de los niveles de azúcar en la sangre, la lucha contra las infecciones y el envío de comunicaciones entre las células. Sin embargo, el otro 98 por ciento de nuestro genoma no tiene peso muerto genético. Las regiones no codificantes ayudan a regular cuándo y dónde los genes producen proteínas.

Las mutaciones en las regiones codificantes de proteínas representan como máximo el 30 por ciento de los casos de autismo en personas sin antecedentes familiares de autismo. La evidencia sugiere que las mutaciones que causan el autismo también deben ocurrir en otras partes del genoma.

Descubrir qué mutaciones no codificantes pueden causar el autismo es complicado. Un solo individuo puede tener docenas de mutaciones no codificantes, la mayoría de las cuales serán únicas para el individuo. Esto hace que el enfoque tradicional de identificación de mutaciones comunes entre las poblaciones afectadas no sea viable.

Troyanskaya y sus colegas tomaron un nuevo enfoque. Ellos entrenaron un modelo de aprendizaje automático para predecir cómo una secuencia dada afectaría la expresión génica.

"Este es un cambio en el pensamiento acerca de los estudios genéticos que estamos introduciendo con este análisis", dice Chandra Theesfeld, científica investigadora en el laboratorio de Troyanskaya en Princeton. "Además de los científicos que estudian mutaciones genéticas compartidas en grandes grupos de individuos, aquí estamos aplicando un conjunto de herramientas inteligentes y sofisticadas que nos dicen qué hará una mutación específica, incluso aquellas que son raras o nunca antes observadas".

Los investigadores estudiaron las bases genéticas del autismo aplicando el modelo de aprendizaje automático a un tesoro de datos genéticos llamado Simons Simplex Collection. La Fundación Simons, la organización matriz del Instituto Flatiron, produjo y mantiene el repositorio. La Colección Simons Simplex contiene los genomas completos de casi 2.000 'cuartetos' compuestos por un niño con autismo, un hermano no afectado y sus padres no afectados.

Estos foursomes no tenían antecedentes familiares de autismo, lo que significa que las mutaciones no hereditarias probablemente fueron responsables de la afección del niño afectado. (Tales mutaciones ocurren espontáneamente en las células de espermatozoides y óvulos, así como en embriones).

Los investigadores utilizaron su modelo para predecir el impacto de mutaciones no codificadas y no hereditarias en cada niño con autismo. Luego compararon esas predicciones con los efectos de la misma línea no mutada en el hermano no afectado del niño.

"El diseño de la Colección Simons Simplex es lo que nos permitió hacer este estudio", dice Zhou. "Los hermanos no afectados son un control incorporado".

Las mutaciones no codificantes en muchos de los niños con autismo alteraron la regulación génica, sugirió el análisis. Además, los resultados sugirieron que las mutaciones afectaron la expresión génica en el cerebro y los genes ya vinculados al autismo, como los responsables de la migración y el desarrollo de las neuronas. "Esto es consistente con la forma más probable de que el autismo se manifieste en el cerebro", dice el coautor del estudio Christopher Park, un científico investigador de CCB. "No es solo la cantidad de mutaciones que ocurren, sino el tipo de mutaciones que están ocurriendo".

Los investigadores probaron los efectos de algunas de las mutaciones no codificantes en experimentos de laboratorio. Insertaron en las células las mutaciones predichas de alto impacto encontradas en niños con autismo y observaron los cambios resultantes en la expresión génica. Estos cambios afirmaron las predicciones del modelo.

Troyanskaya dice que ella y sus colegas continuarán mejorando y expandiendo su método. En última instancia, espera que el trabajo mejore la forma en que se utilizan los datos genéticos para diagnosticar y tratar enfermedades y trastornos. "En este momento, el 98 por ciento del genoma generalmente se desecha", dice ella. "Nuestro trabajo le permite pensar qué podemos hacer con el 98 por ciento".   @mundiario

 

 

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