Los microbios intestinales se alimentan de nuestra medicación

Los investigadores han descubierto uno de los primeros ejemplos concretos de cómo el microbioma puede interferir con el camino previsto de un medicamento a través del cuerpo. Así, centrándose en la levodopa (L-dopa), el tratamiento principal para la enfermedad de Parkinson, identificaron qué bacterias de los billones de especies son responsables de degradar el medicamento y cómo detener esta interferencia microbiana.

La primera vez que Vayu Maini Rekdal manipuló microbios, hizo un pan de masa fermentada decente. En ese momento, la joven Maini Rekdal, y la mayoría de las personas que se dirigen a la cocina para preparar un aderezo para ensaladas, palomitas de maíz, verduras fermentadas o caramelizar cebollas, no consideraron las reacciones químicas cruciales detrás de estas mezclas.

Aún más importantes son las reacciones que ocurren después de que las placas están limpias. Cuando una porción de masa fermentada viaja a través del sistema digestivo, los billones de microbios que viven en nuestras entrañas ayudan al cuerpo a descomponer ese pan para absorber los nutrientes. Dado que el cuerpo humano no puede digerir ciertas sustancias, como por ejemplo la fibra de suma importancia, los microbios se preparan para realizar una química que ningún humano puede.

"Pero este tipo de metabolismo microbiano también puede ser perjudicial", dijo Maini Rekdal, estudiante graduada en el laboratorio de la profesora Emily Balskus y primera autora de su nuevo estudio publicado en Science. Según Maini Rekdal, los microbios intestinales también pueden masticar medicamentos, a menudo con efectos secundarios peligrosos. "Tal vez la droga no va a alcanzar su objetivo en el cuerpo, quizás sea tóxica de repente, tal vez sea menos útil", dijo Maini Rekdal.

En su estudio, Balskus, Maini Rekdal y sus colaboradores en la Universidad de California en San Francisco, describen uno de los primeros ejemplos concretos de cómo el microbioma puede interferir con el camino deseado de una droga a través del cuerpo. Centrándose en la levodopa (L-dopa), el tratamiento principal para la enfermedad de Parkinson, identificaron qué bacterias son responsables de degradar el medicamento y cómo detener esta interferencia microbiana.

La enfermedad de Parkinson ataca las células nerviosas en el cerebro que producen dopamina, sin las cuales el cuerpo puede sufrir temblores, rigidez muscular y problemas de equilibrio y coordinación. La L-dopa suministra dopamina al cerebro para aliviar los síntomas, pero solo alrededor del 1 al 5% de la droga llega al cerebro.

Este número y la eficacia del fármaco, varía ampliamente de un paciente a otro. Desde la introducción de la L-dopa a fines de la década de 1960, los investigadores han sabido que las enzimas del cuerpo (herramientas que realizan la química necesaria) pueden descomponer la L-dopa en el intestino, lo que impide que la droga llegue al cerebro. Entonces, la industria farmacéutica introdujo un nuevo medicamento, la carbidopa, para bloquear el metabolismo no deseado de la L-dopa. Tomados en conjunto, el tratamiento pareció funcionar.

"Aun así hay mucho metabolismo que no está explicado y es muy variable entre las personas", dijo Maini Rekdal. Esa varianza es un problema: no solo el fármaco es menos efectivo para algunos pacientes, sino que cuando la L-dopa se transforma en dopamina fuera del cerebro, el compuesto puede causar efectos secundarios, como insuficiencia gastrointestinal grave y arritmias cardíacas. Si una cantidad menor del medicamento llega al cerebro, a los pacientes a menudo se les da más para controlar sus síntomas, lo que podría exacerbar estos efectos secundarios.

Maini Rekdal sospechaba que los microbios podrían estar detrás de la desaparición de la L-dopa. Como las investigaciones anteriores demostraron que los antibióticos mejoran la respuesta de un paciente a la L-dopa, los científicos especularon que las bacterias podrían ser las culpables. Sin embargo, nadie identificó qué especies bacterianas podrían ser culpables o cómo y por qué comen el medicamento.

Entonces, el equipo de Balskus lanzó una investigación. La química inusual - L-dopa a la dopamina - fue su primera pista.

Pocas enzimas bacterianas pueden realizar esta conversión, pero, un buen número se une a la tirosina, un aminoácido similar a la L-dopa. Y uno, de un microbio alimentario que se encuentra a menudo en la leche y los pepinillos (Lactobacillus brevis), puede aceptar tanto la tirosina como la L-dopa.

Usando el Proyecto del microbioma humano como referencia, Maini Rekdal y su equipo buscaron ADN bacteriano para identificar qué microbios intestinales tenían genes para codificar una enzima similar. Varios se ajustan a sus criterios; pero solo una cepa, Enterococcus faecalis (E. faecalis), se comió toda la L-dopa, cada vez.

Con este descubrimiento, el equipo proporcionó la primera evidencia sólida que conecta a E. faecalis y la enzima bacteriana (tirosina descarboxilasa dependiente de PLP o TyrDC) al metabolismo de la L-dopa.

Y, sin embargo, una enzima humana puede y convierte L-dopa en dopamina en el intestino, la misma reacción de carbidopa está diseñada para detenerse. Entonces, ¿por qué, se preguntó el equipo, la enzima de E. faecalis escapa al alcance de la carbidopa?

A pesar de que las enzimas humanas y bacterianas realizan exactamente la misma reacción química, la bacteriana se ve un poco diferente. Maini Rekdal especuló que la carbidopa podría no ser capaz de penetrar en las células microbianas o que la ligera variación estructural podría evitar que el medicamento interactúe con la enzima bacteriana. Si es verdad, otros tratamientos dirigidos al huésped pueden ser tan ineficaces como la carbidopa contra las maquinaciones microbianas similares.

Pero la causa puede no importar, pues Balskus y su equipo ya descubrieron una molécula capaz de inhibir la enzima bacteriana.

"La molécula desactiva este metabolismo bacteriano no deseado sin matar a las bacterias; solo está apuntando a una enzima no esencial", dijo Maini Rekdal. Este y otros compuestos similares podrían proporcionar un punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos para mejorar la terapia con L-dopa para los pacientes de Parkinson.

El equipo podría haberse detenido allí. Pero en cambio, presionaron más para desentrañar un segundo paso en el metabolismo microbiano de la L-dopa. Después de que E. faecalis convierte el medicamento en dopamina, un segundo organismo convierte la dopamina en otro compuesto, la meta-tiramina.

Para encontrar este segundo organismo, Maini Rekdal dejó atrás las masas microbianas de la masa de su madre para experimentar con una muestra fecal. Sometió a su comunidad microbiana diversa a un juego darwiniano, alimentando dopamina a hordas de microbios para ver cuál prosperó.

La Eggerthella lenta ganó. Estas bacterias consumen dopamina, produciendo meta-tiramina como un subproducto. Este tipo de reacción es desafiante, incluso para los químicos. "No hay manera de hacerlo en la mesa", dijo Maini Rekdal, "y anteriormente no se conocían enzimas que hicieran esta reacción exacta".

El subproducto de la meta-tiramina puede contribuir a algunos de los efectos secundarios nocivos de la L-dopa; Se necesita más investigación. Pero, aparte de las implicaciones para los pacientes de Parkinson, la novedosa química de E. lenta plantea más preguntas: ¿Por qué las bacterias se adaptarían al uso de la dopamina, que normalmente está asociada con el cerebro? ¿Qué más pueden hacer los microbios intestinales? ¿Y esta química afecta nuestra salud?

"Todo esto sugiere que los microbios intestinales pueden contribuir a la dramática variabilidad que se observa en los efectos secundarios y la eficacia entre los diferentes pacientes que toman L-dopa", dijo Balskus.

El estudio podría guiar un trabajo adicional para descubrir exactamente quién está en nuestras entrañas, qué pueden hacer y cómo pueden afectar nuestra salud, para bien o para mal.  @mundiario