Una máquina molecular en el núcleo celular puede ser clave para tratar la leucemia agresiva

Leucemia. / Diario Correo.
Leucemia. / Diario Correo.

Las conexiones erróneas del empalmosoma generan genes y proteínas mutantes que alimentan las células cancerosas.

Una máquina molecular en el núcleo celular puede ser clave para tratar la leucemia agresiva

Muchas personas que luchan contra una forma muy agresiva de leucemia mieloide aguda (LMA) no sobreviven más de cinco años. Estos pacientes muy enfermos a menudo no pueden recibir la única cura: un trasplante de médula ósea. Ahora, un equipo internacional de científicos informa sobre una parte de la maquinaria interna de una célula leucémica llamada spliceosome que se pasó por alto durante mucho tiempo, donde encontraron una forma hiperactiva de una proteína llamada IRAK4 que envía células a un frenesí que causa cáncer.

Cuando se enfocaron en la forma hiperactiva de IRAK4 en pruebas de laboratorio para bloquear su función en las células de la AML, y en las células de la AML trasplantadas en ratones inmunosuprimidos, el tratamiento experimental condujo a una reducción significativa de las células leucémicas. También prolongó la supervivencia en los modelos animales, según Daniel Starczynowski, investigador principal del estudio multiinstitucional y parte del Instituto de Enfermedades de la Sangre y el Cáncer en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati.

En este estudio y otros proyectos en el laboratorio, Starczynowki y sus colegas están probando los medicamentos existentes que pueden atacar el IRAK4 hiperactivo en células de leucemia. También están desarrollando un fármaco prospectivo que inhibe de manera más efectiva el IRAK4 hiperactivo para tratar la AML y su enfermedad precursora, los síndromes mielodisplásicos (MDS).

Starczynowski dijo que con investigación y desarrollo preclínicos adicionales, a los investigadores les gustaría, dentro de unos años, tener su inhibidor IRAK4 aún sin nombre listo para las pruebas clínicas iniciales en pacientes con AML. La necesidad de nuevos tratamientos es urgente, dijo.

"Hay muy poco que podamos hacer por estos pacientes. Incluso los nuevos medicamentos que se están acelerando en el proceso de desarrollo solo pueden producir otros seis meses de supervivencia", dijo Starczynowski. "La opción curativa es un trasplante de médula ósea, pero la mayoría de estos pacientes no califican. El campo está realmente desesperado por algo que pueda ayudar a estos pacientes".

Los hallazgos en este estudio, incluido el uso de fármacos inhibidores de IRAK4, podrían afectar a un subconjunto de aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes con AML-MDS, según los investigadores. Pero eso es significativo, dicen. Ahora que saben mirar más de cerca esta aparentemente oscura, diminuta máquina molecular en el núcleo de la célula, el spliceosome, crea una manera de encontrar errores de codificación genética que alimentan otros subconjuntos de AML que también dependen de un IRAK4 hiperactivo.

Secuenciación en el Spliceosome

Aunque invisible a simple vista, el spliceosome es importante. En un proceso de corte y empalme, el spliceosome edita fragmentos innecesarios de codificación de ARN llamados intrones o exones. Luego empalma los extremos sueltos del ARN para que las proteínas específicas hagan su trabajo correctamente.

En las células de la AML, hay mutaciones en un gen llamado U2AF1, que dan como resultado errores de empalme de ARN. Cuando U2AF1 funciona normalmente, los extremos cortados correctos del ARN se vuelven a pegar, pero cuando una forma mutada de U2AF1 produce moléculas de ARN de IRAK4 formadas incorrectamente, da como resultado una versión de la proteína IRAK4 con secuencias de codificación adicionales llamadas IRAK4-L (o largas). Juntos, secuestran los procesos moleculares del sistema inmunitario innato y desencadenan la oncogénesis en las células sanguíneas mieloides.

Juntos, el equipo pudo combinar las pruebas biológicas de los modelos de leucemia en el laboratorio y un análisis global de los datos de secuenciación genética mediante el uso de bioinformática y biología de sistemas. También pudieron analizar datos del atlas del Genoma del Cáncer del NIH, esencialmente una enciclopedia digital de todos los genes (y los procesos relacionados conocidos) vinculados al cáncer.

Debido a que los resultados preclínicos provienen de experimentos en líneas celulares y modelos de ratón, los investigadores tienen cuidado de enfatizar que sus hallazgos pueden no traducirse clínicamente a pacientes humanos. Aún así, los investigadores dicen que se les alienta a que lleguen lo suficientemente lejos como para que el diseño de terapias dirigidas nuevas y potencialmente eficaces esté bien encaminado para un cáncer de la sangre que tiene pocas opciones de este tipo.   @mundiario

 

 

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