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MUNDIARIO

Los genes de una mujer colombiana ofrecen nuevas pistas para evitar el Alzheimer

La mujer habría participado en un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Antioquia en Medellín que ha rastreado a aproximadamente 6000 miembros de su extensa familia.
Los genes de una mujer colombiana ofrecen nuevas pistas para evitar el Alzheimer
Imagen relativa a la lucha contra el alzheimer. / EuroEspes
Imagen relativa a la lucha contra el alzheimer. / EuroEspes

Sara Rada

Periodista.

En 2016, una mujer de 73 años de Medellín, Colombia, voló a Boston para que los investigadores pudieran escanear su cerebro, analizar su sangre y estudiar su genoma. Ella portaba una mutación genética que había causado que muchos en su familia desarrollaran demencia en la mediana edad, pero durante décadas, había evitado la enfermedad. 

Los investigadores ahora informan que otra mutación rara, que está en el conocido gen de riesgo de enfermedad de Alzheimer APOE, puede haberla protegido. No pueden probar que esta mutación por sí sola evitó la enfermedad, pero el estudio llama la atención sobre la posibilidad de prevenir o tratar el Alzheimer al apuntar a APOE, una idea que, según algunos investigadores, ha pasado demasiado tiempo al margen.

"Este caso es muy especial", dice Yadong Huang, neurocientífico de los Institutos Gladstone en San Francisco, California, que no participó en la investigación. "Esto puede abrir una nueva vía muy prometedora tanto en investigación como en terapia".

APOE, el factor de riesgo genético más fuerte para el Alzheimer, tiene tres formas comunes. Una variante llamada APOE2 reduce el riesgo de la enfermedad. La variante más común, APOE3, no influye en el riesgo. APOE4 aumenta el riesgo; aproximadamente la mitad de las personas con la enfermedad tienen al menos una copia de esta variante.

Los investigadores han contemplado desde hace mucho tiempo apuntar a APOE con terapias. Un equipo de la Universidad de Cornell pronto comenzará un ensayo clínico que infunde el gen APOE2 protector en el líquido cefalorraquídeo de las personas con dos copias de APOE4.

No obstante, los misterios sobre APOE han evitado que se convierta en un favorito entre los objetivos de drogas. La proteína APOE se une y transporta las grasas y es abundante en el cerebro. Pero, "Hace tantas cosas que es confuso", dice Eric Reiman, neurocientífico del Instituto Banner Alzheimer en Phoenix y coautor del nuevo artículo. APOE4 parece alentar la formación de placas adhesivas de la proteína beta-amiloide que obstruye el cerebro en la enfermedad de Alzheimer, pero los poderosos medicamentos que destruyen los amiloides no han logrado beneficiar a los pacientes en ensayos clínicos. Algunos investigadores no vieron ninguna razón para probar una terapia dirigida a APOE que parecía ser "solo el tratamiento antiamiloide de un hombre pobre", dice Reiman.

El caso de la mujer colombiana sugiere otras formas en que APOE podría afectar el riesgo de Alzheimer. La mujer participó en un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Antioquia en Medellín que ha rastreado a aproximadamente 6000 miembros de su extensa familia. Aproximadamente una quinta parte de ellos portaba una mutación causante de la enfermedad de Alzheimer en un gen llamado presenilina 1. Estos portadores generalmente desarrollaron demencia a finales de los 40 años. 

Sin embargo, la mujer no mostró los primeros signos de la enfermedad hasta los 70 años, a pesar de que ella también portaba la mutación. "Definitivamente es un caso atípico", dice el biólogo celular Joseph Arboleda-Velásquez de la escuela de medicina de Harvard en Boston. (El equipo de investigación mantiene la confidencialidad del nombre de la mujer para proteger su privacidad).

En Boston, una tomografía por emisión de positrones del cerebro de la mujer reveló más acumulación de amiloide que en cualquier otro miembro de la familia que haya sido escaneado. "Fue muy sorprendente", dice Yakeel Quiroz, neuropsicólogo clínico en el Hospital General de Massachusetts y la Escuela de Medicina de Harvard. Pero el equipo no encontró signos de daños importantes en las neuronas y una acumulación mínima de otro sello distintivo de Alzheimer: la proteína tau mal plegada. Cualquier protección que tuviera esta mujer no dependía de mantener el cerebro libre de amiloide. En cambio, su caso respalda la idea de que tau tiene un "papel crítico en las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer", dice Jennifer Yokoyama, neurogenetista de la Universidad de California en San Francisco.

La secuenciación del genoma reveló dos copias de una mutación rara en el gen APOE, informaron hoy los investigadores en Nature Medicine. Descubierta por primera vez en 1987, la mutación, conocida como Christchurch, ocurre en una región separada de las que determinan el estado APOE2, 3 o 4 de una persona. (La mujer tenía la variante neutral APOE3). Investigaciones anteriores descubrieron que la mutación Christchurch, como la mutación protectora APOE2 más común, afecta la capacidad de APOE de unirse y eliminar las grasas, lo que a veces conduce a enfermedades cardiovasculares.

Los investigadores también encontraron que la mutación evita que APOE se una fuertemente a otras moléculas llamadas proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG), que recubren las neuronas y otras células "como una alfombra", dice Guojun Bu, neurocientífico de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, quien ha estudiado la interacción entre estas moléculas y APOE.

APOE2 también puede afectar la capacidad de la proteína para unirse a HSPG, pero cómo eso podría proteger contra la enfermedad no está claro. Una posible pista: la investigación realizada por el neurocientífico Marc Diamond del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas y sus colegas sugiere que la proteína tau tóxica se basa en HSPG para ayudar a que se propague entre las células. Quizás, cuanto menos APOE se une a los HSPG, más difícil es que la tau se propague.

Pero se requerirá mucho más estudio para comprender si existe esta relación. La mutación de Christchurch podría tener efectos protectores no relacionados con HSPG. También es posible que otros genes además de Christchurch protejan a la mujer.

Si obstaculizar la unión normal de APOE realmente evitó su enfermedad de Alzheimer, los futuros tratamientos podrían tratar de imitar ese efecto. Un anticuerpo o molécula pequeña podría adherirse a la proteína APOE para interferir con la unión; la edición de genes podría cambiar la estructura de APOE para imitar la variante de Christchurch; o un enfoque de "silenciamiento genético" podría reducir la producción de APOE por completo.   @mundiario