Expertos hallan una nueva estrategia para tratar el cáncer avanzado y progresivo de las vías biliares
Un nuevo estudio muestra cómo se desarrolla la resistencia a un fármaco dirigido prometedor en pacientes con un cáncer letal raro de los conductos biliares llamado colangiocarcinoma.
Un nuevo estudio dirigido por investigadores del Centro Integral del Cáncer de la Universidad Estatal de Ohio - Arthur G. James Cancer Hospital y el Instituto de Investigación Richard J. Solove (OSUCCC - James) muestra cómo se desarrolla la resistencia a un fármaco específico prometedor en pacientes con una enfermedad rara, cáncer letal de los conductos biliares llamado colangiocarcinoma.
El estudio, publicado en la revista Molecular Cancer Therapeutics, también sugiere que agregar otro medicamento en el momento de la progresión podría volver a sensibilizar las células tumorales al medicamento inicial, llamado inhibidor de FGFR.
"Si bien la mayoría de los pacientes con colangiocarcinoma positivo para FGFR se benefician de los nuevos inhibidores de FGFR en ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes desafortunadamente desarrollan cánceres resistentes a los medicamentos", dice el líder del estudio, Sameek Roychowdhury, oncólogo, médico e investigador del OSUCCC - - James. "Creemos que este estudio es un paso importante para comprender la resistencia a los medicamentos y mejorar el tratamiento de este y otros cánceres causados por mutaciones anormales del gen FGFR".
Los resultados también sugieren que el monitoreo de fragmentos de ADN tumoral circulante para detectar mutaciones adquiridas que causen resistencia a los inhibidores de FGFR puede revelar la presencia de mutaciones de resistencia y marcar el momento en que un paciente debe comenzar a tomar el medicamento adicional, un inhibidor de mTOR.
El tratamiento exitoso del colangiocarcinoma es desafiante porque la enfermedad generalmente se diagnostica en una etapa avanzada que tiene una tasa de supervivencia a cinco años del 2%. Los pacientes diagnosticados anteriormente también tienen una supervivencia baja de cinco años debido a las altas tasas de recurrencia de la enfermedad. La activación anormal del gen FGFR ocurre en 15 a 20% de las personas con colangiocarcinoma, y los inhibidores de FGFR muestran efectividad en 70 a 80% de esos pacientes hasta que se desarrolla resistencia. Hay seis estudios de inhibidores de FGFR en ensayos clínicos en el OSUCCC - James.
"Una mejor comprensión de cómo se desarrolla la resistencia al tratamiento y cómo prevenirla es fundamental para mejorar el tratamiento del colangiocarcinoma y otros cánceres causados por mutaciones de FGFR", dice la primera autora Melanie Krook, becaria postdoctoral en el laboratorio de Roychowdhury.
"Nuestros hallazgos sugieren que los pacientes con colangiocarcinoma tratados con una terapia dirigida a FGFR podrían beneficiarse de las terapias combinadas con otros medicamentos como los inhibidores de mTOR. Se necesitan estudios de laboratorio adicionales para identificar las estrategias óptimas de plomo para esta combinación", agrega.
Para este estudio, Roychowdhury, Krook y sus colegas examinaron el gen FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) en las células cancerosas de un paciente con colangiocarcinoma que murió después de experimentar progresión de la enfermedad y desarrollar resistencia al inhibidor de FGFR infigratinib.
Los investigadores identificaron dos mutaciones de FGFR adquiridas en las células tumorales del paciente que confirieron resistencia a los inhibidores de FGFR. Luego usaron líneas celulares de cáncer para saber que las mutaciones condujeron a la activación de la vía bioquímica mTOR. Esto permitió que las células cancerosas crecieran incluso en presencia de inhibidores de FGFR. Agregar un inhibidor de mTOR a las células restableció su sensibilidad a los inhibidores de FGFR.
Resultados importantes
- Se demostró que dos mutaciones de FGFR2 adquiridas, p.E565A y p.L617M, impulsan la resistencia al inhibidor de FGFR infigratinib.
- La mutación p.E565A regula al alza la vía de señalización de mTOR, que desensibiliza las líneas celulares de colangiocarcinoma para infigratinib y otros inhibidores de FGFR.
- Un fármaco que inhibió la vía mTOR restableció la sensibilidad de las células al infigratinib y otros inhibidores de FGFR.
"En general, nuestros hallazgos sugieren que un inhibidor de mTOR administrado en el momento de la progresión puede volver a sensibilizar las células tumorales a un inhibidor de FGFR en pacientes que desarrollan resistencia a estos agentes", dice Roychowdhury. @mundiario
