A debate: ¿Es idéntico un medicamento genérico al medicamento original?

La bioequivalencia es el requisito técnico que demuestra la equivalencia terapéutica del medicamento genérico con el medicamento de referencia (innovador) y que garantiza su total intercambiabilidad. Dos especialidades farmacéuticas son bioequivalentes, si además de contener los mismos principios activos, las mismas dosis y en la misma forma galénica, presentan una biodisponibilidad (disponibilidad del medicamento en sangre) equivalente. La bioequivalencia, es la intercambiabilidad de dos especialidades farmacéuticas que tienen el mismo principio activo y biodisponibilidad equivalente.

Dado que estadística y metodológicamente es imposible demostrar la igualdad de dos medicamentos genéricos, la evaluación de los mismos, busca esencialmente determinar que entre dos medicamentos, uno original y el otro copia, no existen diferencias clínicamente relevantes. Por tanto, la demostración de la inexistencia de diferencias clínicamente significativas constituye el eje central de estos estudios de bioequivalencia. Sin embargo, la demostración de inexistencia de tales diferencias puede ser planteada a través de caminos diversos. Uno de ellos, es la definición de variables clínicas, pero ya ha quedado demostrado, que tal tipo de variables sólo es posible determinarlas en transcurso de ensayos clínicos largos, costosos y complejos. De ahí, que se recurra a la evaluación comparativa de los parámetros farmacocinéticos de los medicamentos a comparar (liberación, absorción, distribución, metabolización y excreción).

En algunas situaciones, este criterio no resulta válido. Ejemplos de esto último, se producen en los casos, en que la determinación del principio activo en fluidos biológicos no es posible. También ocurre en los casos en que el efecto del medicamento es local (cremas, colirios, aerosoles para inhalación), dado que la cuantificación de la cantidad de principio activo absorbido no refleja la magnitud del efecto terapéutico. En estos casos, se requiere la realización de estudios basados en la determinación de variables clínicas o farmacodinámicas.

Los estudios de bioequivalencia basados en parámetros farmacocinéticos, tienen frecuentemente un diseño de tipo cruzado, por considerarse más riguroso. Consiste en administrar los dos medicamentos que están siendo comparados, a un conjunto de voluntarios sanos, que, por tanto, recibirán ambas presentaciones con un adecuado intervalo de tiempo de separación entre ellas. Este diseño presenta algunas inconveniencias, tales como su mayor complejidad estadística, la mayor sensibilidad a la "pérdidas" de pacientes (que abandonan el estudio) y al efecto de "arrastre", que puede aparecer, si no se deja un período suficientemente prolongado entre las dos administraciones(período de lavado). Este efecto de arrastre, consiste en que las medidas practicadas en el segundo período ( segundo medicamento) pueden verse alteradas por acción del primer período ( primer medicamento).

En general, el parámetro cinético de mayor interés en los estudios de bioequivalencis es el área bajo la curva (ABC), si bien, tanto la Cmax ( concentración máxima del medicamento), como el Tmax ( tiempo máximo) son considerados. Los dos primeros se analizan mediante técnicas paramétricas, ya que debe coincidir con los momentos previamente definidos, de extracción de las muestras de sangre de los voluntarios.

Estos estudios, no sólo se utilizan para conseguir la calificación como EFG (especialidad farmacéutica genérica) de una especialidad respecto a la marca de referencia, también se requieren, en aquellos casos, en los que el mismo laboratorio registra una formulación de un medicamento distinta (sobres, comprimidos...). Por último, se debe presentar el intervalo de confianza al 90% de las razones de los parámetros farmacocinéticos. Para ello, debe hacerse previamente un análisis de varianza (ANOVA). Para el caso del área bajo la curva, se acepta que los productos son bioequivalentes, cuando todo el intervalo se encuentra incluido entre los límites del 80-120%. Este margen de aceptación es del 80-125% en el caso de parámetros transformados logarítmicamente. Para evaluar un estudio de biodisponibilidad, se tiene en cuenta, tanto la medidas como la variabilidad o dispersión de los valores del IC90%, de forma que, dos formulaciones con unas medias de Tmax, Cmax ó ABC prácticamente idénticas, pueden no ser bioequivalentes si los resultados presentan mucha dispersión, puesto que la amplitud del intervalo calculado alrededor de la media sería superior a los límites prefijados. Por el contrario, un estudio con baja variabilidad, aún no siendo idénticas las medias, presentaría un IC90% estrecho, por lo que se trataría de especialidades bioequivalentes. El +/-20%, se puede decir, que es un intervalo de variabilidad razonable, porque en general, las diferencias de biodisponiblidad que pueden existir entre fármacos que han demostrado cumplir los criterios de bioequivalencia, son de la misma magnitud que las que se encuentran entre lotes del mismo fármaco, entre distintos individuos tratados con el mismo fármaco o en el mismo individuo en dos situaciones distintas.

La variabilidad real encontrada, según algunos estudios en que se midió la diferencia media observada entre el fármaco de referencia y los genéricos para sus parámetros farmacocinéticos es del 3,5%.

Lo que no significa el +/- 20% es que una forma farmacéutica pueda contener un 20% más o menos de cantidad de principio activo que la especificada en su composición. Es importante comprender que el intervalo del 20%, se refiere a un intervalo de confianza y no a una estimación puntual. Es muy improbable, que valores puntuales situados en los extremos de este intervalo, cumplan requisitos de bioequivalencia.Es decir, si la biodisponibilidad de dos fármacos que comparamos fuera muy diferente, el valor del cociente de ABC sería distinto a uno (biodisponibilidad ideal), y podría estar cerca del extremo inferior 0,8 o del superior 1,25; por tanto, lo más probable es que el IC90% superará el +/- 20% tolerado.

En algunas circunstancias, queda eximido todo este requerimiento de estudios, es el caso de aquellos medicamentos genéricos fabricados por el mismo laboratorio productor ( incluyendo instalaciones y procedimientos) que el medicamento de referencia. Asimismo, también pueden estar exentas de las pruebas de bioequivalencia, diversas dosis de un producto con farmacocinética lineal, siempre que haya estudio de bioequivalencia para una de ellas (preferiblemente la mayor), que todas las dosis sean fabricadas por el mismo laboratorio e instalaciones y que haya perfiles de disolución"in vitro" entre las distintas dosis y frente al medicamento de referencia.

Finalmente, se exime del requerimiento de demostración de bioequivalencia, a las soluciones parenterales con iguales concentraciones y excipientes que un medicamento autorizado en España o en Europa ( caso de procedimientos centralizados de registro). Y otro tanto puede decirse de las soluciones orales con la misma concentración y forma de principio activo, siempre que se justifique adecuadamente que no contienen excipientes, que puedan afectar a la absorción o la motilidad gastrointestinal.