Los ácidos biliares pueden ayudar a regular la inmunidad intestinal y la inflamación

¿Podrían los ácidos biliares, los jugos que disuelven la grasa producidos por el hígado y la vesícula biliar, también desempeñar un papel en la inmunidad y la inflamación? La respuesta parece ser afirmativa, según dos estudios separados de la Facultad de Medicina de Harvard publicados en Nature.

Los resultados de los dos estudios, ambos realizados en ratones, muestran que los ácidos biliares promueven la diferenciación y la actividad de varios tipos de células T involucradas en la regulación de la inflamación y vinculadas a afecciones inflamatorias intestinales. También revelan que los microbios intestinales son críticos para convertir los ácidos biliares en moléculas de señalización inmune.

El trabajo sugiere posibles vías terapéuticas para modular la inflamación intestinal, un proceso que subyace en el desarrollo de afecciones autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal, comúnmente conocida como EII.

El primer estudio, dirigido por el inmunólogo Jun Huh, revela que los ácidos biliares ejercen su efecto inmunomodulador al interactuar con las células inmunes en el intestino. Una vez que los ácidos biliares abandonan la vesícula biliar y completan su tarea de disolver la grasa, descienden por el tracto digestivo donde las bacterias intestinales los modifican en moléculas inmunorreguladoras. Los ácidos biliares modificados luego activan dos clases de células inmunes: células T reguladoras (Tregs) y células T efectoras auxiliares, específicamente Th17, cada una responsable de modular la respuesta inmune al frenar o promover la inflamación.

En condiciones normales, los niveles de células Th17 proinflamatorias y células Treg antiinflamatorias se equilibran entre sí, manteniendo un grado de protección contra los patógenos sin causar demasiada inflamación que dañe los tejidos. Estas células juegan un papel clave en el contexto de la infección intestinal. Las células Th17 encienden la inflamación para calmar la infección, mientras que Tregs frenan la inflamación una vez que la amenaza ha disminuido. Sin restricciones, la actividad de Th17 también puede conducir a una inflamación aberrante que promueve enfermedades autoinmunes y daña el intestino.

En sus experimentos, los investigadores utilizaron células T de ratón indiferenciadas o ingenuas, y las expusieron a varios metabolitos de ácidos biliares, uno a la vez. Los experimentos mostraron que dos moléculas separadas de ácido biliar ejercen diferentes efectos sobre las células T: una molécula promovió la diferenciación de Treg, mientras que otra molécula inhibió la diferenciación de células Th17. Cuando los investigadores administraron cada molécula a los ratones, observaron que las células Th17 y Treg de los animales cayeron y se elevaron, en consecuencia. Además, los investigadores encontraron que los dos subproductos del ácido biliar también están presentes en las heces humanas, incluidas las heces de personas con EII, un hallazgo que sugiere que el mismo mecanismo está en juego en los humanos.

"Nuestros hallazgos identifican un mecanismo regulador importante en la inmunidad intestinal, que muestra que los microbios en nuestros intestinos pueden modificar los ácidos biliares y convertirlos en reguladores de la inflamación", dijo Huh, profesor asistente de inmunología en el Instituto Blavatnik del HMS.

Si se afirma en otros estudios, los resultados pueden informar el desarrollo de terapias de moléculas pequeñas que se dirigen a las células Treg y Th17 como una forma de controlar la inflamación y tratar las enfermedades autoinmunes que afectan el intestino.

El segundo estudio, publicado en Nature y dirigido por Dennis Kasper, se centró en un subconjunto de células T reguladoras que controlan la inflamación, o Tregs, que surgen en el colon como resultado de la exposición a microbios intestinales. En contraste, la mayoría de las otras células inmunes se originan en el timo.

Los bajos niveles de células T reguladoras del colon (Tregs colónicos) se han relacionado con el desarrollo de afecciones autoinmunes como la EII y la enfermedad de Crohn.

Los experimentos de Kasper demuestran que los microbios intestinales y la dieta funcionan en conjunto para modificar los ácidos biliares, que a su vez afectan los niveles de Tregs colónicos en ratones. También muestran que los bajos niveles de células Treg inducidas por la falta de ácidos biliares o la deficiencia en los sensores de ácido biliar hace que los animales sean propensos a desarrollar colitis inflamatoria, una condición que imita la EII humana.

Para probar la hipótesis de que las bacterias intestinales convierten los ácidos biliares derivados de los alimentos producidos en respuesta a los alimentos en moléculas de señalización inmune, los investigadores silenciaron los genes convertidores de ácidos biliares en varios microbios intestinales y luego colocaron los microbios modificados y no modificados en ratones especialmente criados para tener Tripas libres de gérmenes. Los animales cuyas tripas estaban pobladas por microbios sin genes de conversión de ácido biliar tenían niveles notablemente más bajos de células Treg. Luego, los investigadores alimentaron a los animales con comidas ricas en nutrientes o con alimentos mínimos.

Los animales con poblaciones normales de microbios en sus intestinos que recibían alimentos mínimos tenían niveles más bajos de Tregs colónicos y niveles más bajos de ácido biliar que los ratones que comían alimentos ricos. Sin embargo, los animales con intestinos libres de gérmenes que recibieron alimentos ricos también tenían niveles bajos de células Treg, un hallazgo que muestra que tanto los microbios intestinales como los ácidos biliares derivados de los alimentos son necesarios para modular los niveles de células inmunes.

Para probar si los ácidos biliares están directamente involucrados en la regulación de las células inmunes, los investigadores mezclaron varias moléculas de ácidos biliares con el agua potable de animales que tenían niveles bajos de células Treg y dietas mínimas. Varias semanas después, estos animales tuvieron un aumento en los niveles de células Treg que reducen la inflamación.

En un paso final, los investigadores dieron a tres grupos de ratones un compuesto que induce colitis. Un grupo recibió una dieta mínima, otro grupo recibió comidas ricas en nutrientes y un tercer grupo recibió alimentos mínimos y bebió agua suplementada con moléculas de ácido biliar. Como se esperaba, solo los ratones alimentados con dietas mínimas no suplementadas con moléculas de ácido biliar desarrollaron colitis. El experimento confirmó que los ácidos biliares juegan un papel crítico en la regulación de Treg, la inflamación intestinal y el riesgo de colitis.

"Nuestros resultados demuestran una elegante interacción tripartita entre los microbios intestinales, los ácidos biliares y el sistema inmune", dijo Kasper, profesor de inmunología en el Instituto Blavatnik del HMS y profesor de medicina William Ellery Channing en el HMS y Brigham and Women's Hospital. "Es importante destacar que nuestro trabajo sugiere que es posible pensar en aprovechar ciertas bacterias intestinales como una forma de modular el riesgo de enfermedad".   @mundiario