Científicos mapean el circuito cerebral que impulsa la actividad en las hembras fértiles

Ratón de laboratorio. / Pexels.com.
Ratón de laboratorio. / Pexels.com.

El descubrimiento, primero evaluado en hembras ratones, apunta a formas muy diferentes de tratar los síntomas de la menopausia.

Científicos mapean el circuito cerebral que impulsa la actividad en las hembras fértiles

Los científicos saben desde hace un siglo que las hembras se vuelven más activas justo cuando están a punto de ovular, un comportamiento que evoluciona para aumentar sus posibilidades de aparearse cuando son fértiles.

Ahora, un equipo de la UC San Francisco en EE UU, ha identificado las neuronas específicas y la vía de señalización que hacen que las hembras sexualmente receptivas de muchas especies corran en este momento crítico. El trabajo se realizó en ratones, pero los investigadores esperan que se confirme en humanos, ya que el comportamiento está relacionado con un aspecto fundamental de la vida.

El descubrimiento también ilumina lo que sucede en la menopausia cuando la pérdida de estrógeno interrumpe este circuito de actividad, y tanto las hembras ratones como las humanas se vuelven más sedentarias, aumentan de peso y desarrollan trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2. Esto ofrece la posibilidad de un nuevo tipo de tratamiento para la menopausia que evita los estrógenos y reactiva el circuito con tecnología CRISPRa.

"A medida que descubramos lo que hace el estrógeno en el cerebro, probablemente descubramos más de sus beneficios. Esta es solo un área del cerebro y tiene un efecto poderoso. También nos gustaría saber más sobre otros circuitos del cerebro que afectan el bienestar y la cognición", dijo Holly Ingraham, profesora de Fisiología Molecular en UCSF y autora principal del estudio publicado en Nature

Cuando el estrógeno baña el cerebro, interactúa con el Receptor de Estrógeno (RE) para activar un gen llamado Mc4r. Esto produce receptores de melanocortina-4 (MC4R) en la superficie de neuronas sensibles al estrógeno en una parte del cerebro llamada núcleo hipotalámico ventromedial ventrolateral (VMHvl) que regula cómo se usa la energía en las mujeres adultas.

El equipo del estudio creó un mapa preciso de dónde se adhieren las proteínas al ADN, utilizando tecnología establecida en el cerebro del ratón vivo por la coautora principal Jessica Tollkuhn, profesora asistente en el Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York. La técnica, llamada CUT & RUN o escisión bajo objetivos y liberación usando nucleasa, identificó dos sitios donde ER se une a Mc4r para regular su actividad, estableciendo así un vínculo claro entre el receptor hormonal y el gen.

Para su sorpresa, el equipo también descubrió que las neuronas VMHvl activadas por este circuito se proyectan en una parte del hipocampo equipada con "células de velocidad" que controlan la rapidez con que se mueve el ratón. Las neuronas también se proyectan en una región del rombencéfalo que media la receptividad sexual y la actividad física.

El gen en el centro de este circuito, Mc4r, es bien conocido por su papel en la regulación de la energía, el apetito y el peso en las mujeres adultas, y las formas mutadas del gen causan obesidad que es particularmente grave en las mujeres.

El receptor MC4R también es el objetivo de la bremelanotida, que se comercializa con la marca Vyleesi para tratar una afección llamada Trastorno del Deseo Sexual Hipoactivo (TDSH) en mujeres premenopáusicas.

Para asegurarse de que las neuronas realmente estaban haciendo que los ratones fueran más activos, los investigadores utilizaron una técnica quimiogenética llamada DREADD para hacer que las neuronas VMHvl expresaran un receptor que solo podía ser activado por un químico inofensivo agregado a su agua.


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Cuando sus neuronas VMHvl se estimularon de esa manera, tanto los ratones machos como las hembras se volvieron más activos y las hembras perdieron casi el 10 por ciento de su peso corporal después de 24 horas de administración continua. La inhibición de estas neuronas tuvo el efecto contrario, haciendo que las mujeres fueran más sedentarias.

Lo mismo sucedió en ratones hembra que carecían de ovarios y habían sido sometidos a una dieta alta en grasas. Una sola instancia de estimulación DREADD revirtió los efectos metabólicos dañinos tanto del agotamiento de estrógenos como de la obesidad inducida por la dieta. La administración a largo plazo hizo que los ratones obesos adelgazaran drásticamente y mejoró su salud metabólica en general.

El equipo también utilizó CRISPRa, una técnica que regula al alza la expresión génica sin cambiar el gen en sí, para aumentar la actividad de Mc4r. Tanto los ratones machos como las hembras se volvieron más activos, pero los efectos fueron más fuertes en las hembras y sus huesos se volvieron más gruesos. Sin embargo, no perdieron peso, probablemente porque también comieron más.

Los resultados se suman al debate sobre la terapia de reemplazo hormonal para los síntomas de la menopausia. Muchos médicos dejaron de recetarlo después de que un influyente estudio de 2002 descubriera que aumentaba ligeramente el riesgo de cáncer de endometrio y de mama, así como de coágulos de sangre y accidente cerebrovascular.  @mundiario

 

 

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